Genotipagem

A variabilidade individual na resposta ao medicamento pode ser atribuída a uma consequência de múltiplos fatores tais como: idade, gênero, massa corpórea, funcionamento renal e hepático, terapia concomitante, natureza da doença, etnia, fatores genéticos e ambientais. Estima-se que a genética pode ser a razão de 20 a 95 % da variabilidade na biodisponibilidade da droga e em seus efeitos. O fármaco, uma vez administrado, é absorvido e distribuído até seu sítio de ação, onde interage com enzimas ou receptores sendo metabolizado e depois excretado. Cada um desses processos pode envolver variações genéticas clinicamente significativas tendo a capacidade de influenciar a resposta terapêutica.

Nos humanos, as enzimas codificadas pelos genes da família CYP450 são encontradas principalmente no fígado, onde são responsáveis pelo metabolismo de drogas, toxinas e outras substâncias. As enzimas P450 modificam esses compostos de forma a aumentar a sua solubilidade e facilitar a sua excreção. Alguns medicamentos precisam ser metabolizados pelas CYPs para só então tornarem-se ativos. Esses processos afetam (facilitando ou dificultando) os níveis sanguíneos dos fármacos.

A atividade enzimática é dada como “fenótipo predito” porque outros fatores herdados ou fatores ambientais podem influenciar na forma como os medicamentos são metabolizados pelo indivíduo. Portanto, o resultado da genotipagem para os genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP1A2 deve ser interpretado em conjunto com outras informações de importância clínica.

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CYP2D6

O quarto tipo é o ‘METABOLIZADOR ULTRARRÁPIDO’, que possui múltiplas cópias do gene o que confere à enzima uma hiperatividade. Nestes indivíduos, o medicamento é inativado e eliminado rapidamente sem a possibilidade de ser absorvido adequadamente. Comumente, doses normais não causam melhora clínica nem efeitos colaterais. Nessa categoria incluem-se muitos pacientes que não melhoram com nenhum medicamento em doses convencionais. Eles eram chamados de “resistentes à terapia”. Hoje sabemos que muitos destes “resistentes” são, na verdade, METABOLIZADORES ULTRARRÁPIDOS. Estes indivíduos podem se beneficiar do uso de doses maiores dos medicamentos. O ajuste da dose tem transformado muitos destes pacientes “resistentes” em bons “respondedores” ao tratamento personalizado.

O segundo tipo é o ‘METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO’, que apresenta variações genéticas que caracterizam uma metabolização mais lenta quando comparado ao indivíduo ‘normal’. Neste caso, doses médias dos medicamentos poderão fazer seu efeito terapêutico. Todavia com o tempo, por ser eliminado mais lentamente, o medicamento se acumulará no corpo e poderá causar efeitos colaterais. Nesses casos, pode-se fazer o controle das concentrações dos medicamentos no sangue (monitorização) para evitarmos os efeitos indesejáveis.

O terceiro tipo é o ‘METABOLIZADOR LENTO’, nesses indivíduos há deficiência funcional da enzima. A inativação e eliminação do medicamento são ainda mais lentas, levando ao risco de acúmulo do fármaco em concentrações acima das desejáveis para o organismo, levando a ocorrência mais frequente de efeitos colaterais e reações de intolerância, mesmo com o uso de doses baixas ou médias dos medicamentos. Nestes casos, a monitorização do medicamento permite um ajuste para doses mais baixas, aproveitando ao máximo os efeitos terapêuticos, mas evitando-se os efeitos tóxicos e colaterais.

CYP2C19

Para a enzima CYP2C19 são conhecidos 4 fenótipos principais: ‘METABOLIZADOR NORMAL’ [dois alelos normais (CYP2C19*1)]. O segundo tipo é o ‘METABOLIZADOR LENTO’, nos quais há deficiência funcional da enzima. O último tipo apresenta atividade aumentada da enzima (‘METABOLIZADORES RÁPIDOS’). Rudberg et al. (2008) incluíram uma quarta classe chamada ‘METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO’ para a CYP2C19, na qual estariam os indivíduos portadores de um alelo ‘normal’ (CYP2C19*1) e um alelo ‘lento’ (CYP2C19 *2 ou *3).

CYP2C9

Para a enzima CYP2C9 são conhecidos 3 fenótipos principais: ‘METABOLIZADOR NORMAL’, que apresenta dois alelos normais (CYP2C9*1). Scott et al. (2007) classifica como ‘METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO’ indivíduos portadores de um alelo ‘normal’ (CYP2C9*1) e um alelo que codifica uma proteína de atividade ‘reduzida’ (CYP2C9*2 ou *3). O terceiro fenótipo é o ‘METABOLIZADOR LENTO’, que apresenta dois alelos de atividade ‘reduzida’.

CYP1A2

CYP1A2 é uma enzima que pode ser facilmente induzida ou inibida por medicações, fumo, cafeína, etc. A capacidade do metabolismo basal continua relativamente constante entre os diferentes fenótipos na ausência de um indutor. Ou seja, as características genéticas determinam a susceptibilidade da enzima a indutores ou inibidores e não sua atividade basal.

Indução normal: representa a normalidade da indução metabólica na presença de um indutor.

Indução diminuída: é representada por um nível de indução menor que o normal na presença de um indutor.

Hiperindução: é a indução maior que a normal na presença de um indutor. A indução pode ser de aproximadamente 40% maior nestes pacientes do que naqueles com o fenótipo de indução normal. Pacientes com este fenótipo podem necessitar um aumento da dose do substrato (medicamento) da CYP1A2 devido a maiores taxas de metabolismo na presença de um indutor.